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死亡受体信号通路及线粒体通路介导的肝细胞凋亡在饮用水有机提取物染毒大鼠肝损伤中作用

Authors Yang GH, Zhou ZW, Cen YL, Gui XL, Zeng QB, Ao YX, Li Q, Wang SR, Li J, Zhang AH
Received 18 April 2015
Accepted for publication 28 May 2015
Published 18 August 2015 Volume 2015:9 Pages 4719—4733
DOI http://dx.doi.org/10.2147/DDDT.S86843
Checked for plagiarism Yes
Review by Single-blind
Peer reviewer comments 5
Editor who approved publication: Professor Shu-Feng Zhou

摘要：饮用水中的持久性有机污染物在破坏人类生存环境的同时，给公众的身体健康带来了巨大威胁。针对目前饮用水有机污染物可致肝损伤但机制不明的现状，本研究萃取饮用水有机污染物，复制动物及细胞模型，从体内、体外角度观察饮用水有机提取物的肝细胞毒性，并探讨其毒作用分子机制。结果显示：饮用水有机提取物可导致染毒大鼠血清谷草转氨酶（aspertate aminotransferase, AST）、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase, ALT）及胆碱酯酶（cholinesterase, CHE）活性明显升高，白蛋白（albumin, ALB）及总蛋白 (total protein, TP) 水平明显降低。饮用水有机提取物亦可剂量—依赖性地诱导大鼠肝细胞及人肝细胞系 L02 细胞凋亡。机制研究发现：饮用水有机提取物通过上调 Fas、FasL 基因的转录及翻译水平从而激活死亡受体信号通路，并通过促进凋亡蛋白前体 Bax 的表达及抑制抗凋亡蛋白 Bcl-2 的表达水平激活线粒体通路。两条通路通过 Caspase 级联放大效应共同调控了饮用水有机污染物致肝细胞凋亡、肝细胞损伤作用。此外，饮用水有机污染物作为配体激活了 AhR 及其下游基因 GSTA1 的表达水平，诱导大鼠肝脏谷胱甘肽硫转移酶（glutathione S-transferases, GSTs）活性增加及活性氧（reactive oxygen species, ROS）的产生。上述结果表明：死亡受体信号通路及线粒体通路介导的肝细胞凋亡共同参与了饮用水有机污染物致肝脏损伤过程；芳香烃受体及其下游基因的异常表达促进了肝细胞凋亡、肝损伤效应的发生发展。研究结果的获得可为饮用水有机污染物致肝损伤机制的阐明、早期干预及治疗提供重要的线索。

关键词：有机污染物；饮用水；Fas/FasL 信号通路；线粒体通路；凋亡；肝损伤

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死亡受体信号通路及线粒体通路介导的肝细胞凋亡在饮用水有机提取物染毒大鼠肝损伤中作用