研究背景：研究成果显示，顺铂能够激活 ATR-Chk1 通路，诱导 DNA 损伤反应，从而产生顺铂抵抗现象。在某些恶性肿瘤中，抑制 ATR-Chk1 通路的信号传导能够逆转顺铂抵抗。然而，目前尚未有研究显示在软骨肉瘤的治疗中，抑制 ATR-Chk1 通路对顺铂抵抗的影响。
材料与方法：比较了人类鼻咽癌、绒毛膜癌和软骨肉瘤细胞系中 ATR 激酶的蛋白表达水平。高选择性的 ATR 抑制剂 VE-822 用来抑制 ATR 激酶的功能。并且，利用 shRNA 抑制了 ATR 激酶的表达量。在软骨肉瘤细胞系中，通过蛋白免疫印迹试验、CCK-8 试验、细胞周期试验和细胞凋亡分析以研究抑制 ATR-Chk1 信号通路对于逆转顺铂抵抗的影响。
结果：软骨肉瘤细胞系中的 ATR 激酶的磷酸化水平非常低，但顺铂对 ATR-Chk1 通路的激活呈剂量和时间依赖性，表明产生了 DNA 损伤反应。正如预期，通过 VE-822 抑制 ATR 激酶的活化能够降低顺铂引起的 DNA 损伤反应，加剧顺铂引起的 H2AX 组蛋白的激活，而 H2AX 组蛋白则通常作为一种重要的 DNA 损伤标志物。进一步实验研究发现 VE-822 和 shRNA 对 ATR 激酶的抑制均能促进顺铂引起的细胞增殖和细胞死亡。
结论：抑制 ATR 的激活能够抑制 DNA 损伤反应，并促进顺铂引起的细胞死亡。VE-822 可以作为一种很有价值的策略用来改善软骨肉瘤治疗中的顺铂抵抗现象。
Keywords: chondrosarcoma, ATR, VE-822, DNA damage response, cell death