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亲水性雄黄纳米制剂直接降解 BCR-ABL 蛋白而诱导 CML 细胞红系分化
Authors Wang T, Wen T, Li H, Han B, Hao S, Wang C, Ma Q, Meng J, Liu J, Xu H
Received 1 March 2019
Accepted for publication 17 June 2019
Published 22 July 2019 Volume 2019:14 Pages 5581—5594
DOI https://doi.org/10.2147/IJN.S207298
Checked for plagiarism Yes
Review by Single-blind
Peer reviewers approved by Dr Thiruganesh Ramasamy
Peer reviewer comments 2
Editor who approved publication: Dr Mian Wang
摘要:慢性髓系白血病(Chronic Myeloid Leukemia,CML)是一种骨髓增生性疾病, CML 细胞内表达 BCR-ABL 融合蛋白而使白血病细胞持续增殖。酪氨酸激酶抑制剂可以抑制 BCR-ABL 融合蛋白的活性,从而诱导细胞凋亡。雄黄原粉(r-As4S4)是一种可口服的矿物药,但是无法溶于水或酸性水溶液,生物利用度非常低,已有研究认为复方黄黛片中的辅助成分促进雄黄中的砷被白血病细胞摄取,由此诱导细胞凋亡。
本研究中制备了一种亲水性雄黄纳米制剂(ee-As4S4),其颗粒的平均水合直径为 470 nm;在 CML 细胞系 K562、阿霉素耐药细胞株 K562/A02、及 CML 患者来源的骨髓单个核细胞,研究其对 CML 细胞的作用。我们发现,与伊马替尼的作用机制不同,ee-As4S4 与细胞共孵育 6 小时后,CML 细胞内的 BCR-ABL 融合蛋白即发生降解,72 h 后,细胞表面 CD235a 表达显著增加,联苯胺染色阳性比例也相应提高,说明细胞发生了红系分化;ee-As4S4 同样可以诱导 K562/A02 细胞和 CML 患者骨髓单个核细胞发生红系分化。但是,在相同浓度和时间下,r-As4S4 并未展现此效果。机理研究表明,ee-As4S4 通过持续下调细胞内活性氧和缺氧诱导因子-1α 水平而诱导了细胞自噬,从而导致 BCR-ABL 的降解。在更高的浓度下,ee-AS4S4 可更为有效地诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡,其细胞毒性约为 r-As4S4 的 178 倍。
ee-AS4S4 可通过直接降解 BCR-ABL 融合蛋白而诱导 CML 细胞发生红系分化,这个新功效对于白血病的治疗具有重要意义,表明其在适当的剂量下有望改善 CML 患者的造血功能,可作为伊马替尼的联合用药或补充治疗。
Keywords: chronic myeloid leukemia, erythroid differentiation, As4S4, ROS