摘要：hERG  基因编码对心肌复极化起重要作用的快速激活延迟外向整流钾通道 (I _kr) α 亚基。由遗传突变或者药物作用引起的 hERG 电流减小并导致 QT 间期延长综合征，最终导致致命性心律失常（尖端扭转型室速）或者猝死。普罗布考是一种降低胆固醇的药物，它可以通过减少细胞膜上的 hERG 蛋白，从而降低 hERG 电流并最终引起长 QT 间期综合征。在这里，我们研究了普罗布考对 hERG 电流以及 hERG 通道表达的作用机制。我们的研究数据证实，普罗布考以浓度依赖性的方式减少了 SGK1 的表达，而 SGK1 是 SGK 的一种亚型；从而导致磷酸化水平的泛素连接酶 Nedd4-2 的水平降低，而 Nedd4-2 的总蛋白并没有明显的变化。因此，hERG 蛋白由于泛素化水平升高，表达量减小。而在另一方面，卡巴胆碱能够作为 SGK1 的替代物，增强 Nedd4-2 的磷酸化水平，进而拯救由普罗布考引起的泛素介导的 hERG 通道降解。这些发现提出了一个全新的由普罗布考引起的 hERG 通道蛋白缺陷的机制，并提示卡巴胆碱或者其类似物也许可以作为处理普罗布考心脏毒性的潜在治疗药物。
关键词：长 QT 间期综合征，hERG，普罗布考，SGK1，Nedd4-2