试验目的：为评价瑞替普酶临床前对于急性肺栓塞的溶栓效果，开发新型稳定的犬急性肺动脉栓塞模型。在该模型中初步比较瑞替普酶和阿替普酶溶栓效果的差异性，为其它溶栓药物的临床前有效性研究提供参考。
试验方法：24 只比格犬，7-12 月龄，雌性各半（雌性未孕）。随机分为 4 组：假手术组、溶剂对照组、阿替普酶组（1.6 mg/kg）、瑞替普酶组（0.6 mg/kg）。将预先制备的犬自体血栓在介入条件下注入肺动脉左主枝，建立犬急性肺动脉栓塞模型。注入血栓 1 hr 后，开始给药溶栓。阿替普酶组静脉输注 30 min 完成给药，瑞替普酶组静脉推注 2-5 min 内完成给药，假手术组和溶剂对照组静脉推注等量的生理盐水。采用数字减影血管造影方法实时检查肺动脉堵塞及再通情况，同时检查肺动脉血流动力学变化。于注栓前、注栓后即刻、注栓后 1 小时、溶栓给药后即刻、给药后 1 hr、给药后 2 hr、给药后 3 d、给药后 6 d 检测血气指标、血液学指标、凝血指标、血生化指标。给药第 6 d 安乐死所有比格犬，取肺组织做 HE 病理检查，判断血栓形成及炎症反应程度。
试验结果：自体血栓注入肺动脉后，数字减影血管造影检查显示肺动脉血流严重堵塞，栓塞面积约为 75%。给药 2 hr 后，与溶栓前比较，瑞替普酶组肺动脉栓塞面积实现 80% 再通，溶栓效果与阿替普酶组相当。溶栓前，肺动脉收缩压、肺动脉舒张压、平均肺动脉压压明显升高，溶栓后，肺动脉显著降低，接近正常水平。假手术组肺动脉压在试验过程中维持稳定。PT，APTT，TT 等凝血指标在给予溶栓药物 2 hr 内明显升高。肺组织病理检查发现，溶剂对照组肺动脉血栓形成伴机化明显，瑞替普酶及阿替普酶溶栓治疗组未发现明显的血栓形成。在该比格犬肺栓塞试验系统中，血气、血液学及血生化等指标无显著变化。
试验结论：0.6 mg/kg 瑞替普酶在比格犬急性肺动脉栓塞模型中表现出明显的溶栓效果，且没有明显的组织出血及其他安全性风险。0.6 mg/kg 瑞替普酶对犬肺动脉栓塞面积及血流动力学改善程度与 1.6 mg/kg 阿替普酶相当。试验结果提示：瑞替普酶可用于临床急性肺动脉栓塞的溶栓治疗。通过微创介入手段和数字减影血管造影方法建立的新型稳定，重现性高的犬急性肺动脉栓塞模型可用于其他溶栓制剂的临床前药效评价研究。
关键词：瑞替普酶；犬肺栓塞模型；溶栓治疗