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紫杉醇 (Paclitaxel) 通过阻断 STAT3 信号通路抑制肾间质成纤维细胞活化减轻肾间质纤维化

 

Authors Zhang L, Xu X, Yang R, Chen J, Wang S, Yang JQ, Xiang X, He Z, Zhao Y, Dong Z, Zhang D

Published Date April 2015 Volume 2015:9 Pages 2139—2148

DOI http://dx.doi.org/10.2147/DDDT.S81390

Received 22 January 2015, Accepted 27 February 2015, Published 15 April 2015

摘 要：最近有研究表明紫杉醇能够减轻肾脏纤维化，然而，其抗纤维化的分子机制尚不清楚。在这项研究中, 我们假设紫杉醇能够阻止信号传导及转录活化因子 3 (STAT3) 信号通路减轻小鼠单侧输尿管梗阻（UUO）所致的肾脏纤维化。NRK-49F 细胞和小鼠 UUO 模型都予以紫杉醇处理。结果表明：在 NRK-49F 细胞中，紫杉醇会导致剂量和时间与时间依赖的酪氨酸磷酸化 STAT3 的减少, 抑制 FN、α-SMA 和 I 型胶原蛋白的表达。 在 NRK-49F 细胞中，STAT3 抑制剂 S3I-201 也能抑制 FN、α-SMA 和 I 型胶原蛋白的表达。免疫共沉淀实验证明紫杉醇通过阻断 STAT3 与微管蛋白的结合、抑制 STAT3 的核转位，从而阻断 STAT3 的活性。进一步体内实验表明：在 UUO 模型中，紫杉醇中也抑制 STAT3 活性，下调 FN、α-SMA 和I型胶原蛋白的表达，同时抑制巨噬细胞和中性粒细胞的浸润，下调了 TNF-a、IL-1β、TGF-β 和 ICAM-1 (细胞间粘附分子 1)的表达来减轻肾纤维化。以上结果表明，紫杉醇通过干扰 STAT3 与微管蛋白的结合，抑制 STAT3 的核转位，从而抑制 STAT3 活性，减少促炎症因子的产生，最终抑制肾间质成纤维细胞的活化及肾脏纤维化的发生。
Keywords: UUO, tubulointerstitial fibrosis, tubulin, paclitaxel, STAT3






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