目的：顺铂（CDDP）在口腔鳞癌的化疗中作用举足轻重，是手术后增强疗效以及应对淋巴结转移或肿瘤复发的首选用药。缺氧作为实体肿瘤微环境的典型特征，可以使肿瘤细胞对化疗药物的外排增加或摄取减少，导致肿瘤细胞产生化疗抵抗，这使得低氧成为影响口腔鳞癌化疗疗效及患者预后的重要不良因素。为了克服及预防与低氧相关的顺铂抵抗，同时减轻化疗副作用，提高患者生存质量，我们建立了一个基于石墨烯的纳米药物系统，石墨烯量子点（GQDs）是性能卓越的纳米载药平台，药物负载率高，可直接增加负载化疗药物入细胞及核内的量，提高抗肿瘤药物效率。因此，我们探究顺铂石墨烯纳米药物能否逆转低氧导致口腔鳞癌对顺铂化疗耐受，为未来纳米药物应用临床提供理论基础。
方法：首先构建了人舌癌肿瘤异种移植（OSCC-PDX）模型。化学合成了一种基于 PEG 功能化的石墨烯量子点负载顺铂的肿瘤纳米药物系统（PEG-GQDs-Pt，GPt）。体外常低氧环境中，CCK8 试验，凋亡实验比较 CDDP 及 GPt 的抗肿瘤效应。ICP-MS 检测常低氧环境下顺铂及 GPt 与口腔鳞癌细胞共培养后，细胞内铂元素含量。动物试验中比较 GPt 与顺铂在抑制肿瘤生长能力以及比较两者的系统毒性。
结果：首次在舌癌肿瘤异种移植（OSCC-PDX）模型内证实广泛存在缺氧区域。透射电镜结果表明石墨烯量子点平均直径为 1.35nm，负载顺铂后直径为 5nm。降低溶液 pH 可以激发 GPt 释放顺铂。常氧下，口腔鳞癌细胞（HSC3, SCC4）与单纯的顺铂共培养，CCK8 测得半数致死量（IC50）分别为 9.77μM 和 11.67μM；GPt 与口腔鳞癌共培养后 IC50 分别为 7.15μM 和 6.19μM。低氧下，HSC3 和 SCC4 用顺铂及 GPt 处理后，CCK8 测得的 IC50 分别为 IC50 为：17.87μM 和 25.74μM；7.87μM 和 11.67μM。ICP-MS 检测结果表明低氧下口腔鳞癌对顺铂的摄取量明显低于常氧时细胞对顺铂的摄取，但 GPt 的细胞摄取量与肿瘤细胞所在环境无关且明显高于单纯顺铂时的摄取量。动物试验表明：GPt 可增加顺铂在肿瘤内的富集，而减少周围器官内的顺铂量，增强抑制肿瘤生长效应，同时明显减轻顺铂的系统毒性。
结论：人舌癌移植模型内广泛存在低氧区域。低氧诱导口腔鳞癌细胞对顺铂抵抗。在体外，石墨烯量子点搭建的顺铂纳米药物（GPt）无论是常氧还是低氧下，通过增加顺铂药物进肿瘤细胞量，使细胞停滞在 S 期，能明显增加口腔鳞癌的凋亡率，显著增强顺铂对口腔鳞癌杀伤的敏感性从而逆转低氧诱导的口腔鳞癌对顺铂化疗耐药。在体内，GPt 通过 EPR 效应，使顺铂富集在肿瘤内部，增强顺铂抑制肿瘤生长效率的同时减轻顺铂为裸鼠带来的系统毒性。
Keywords: hypoxia tumor microenvironment, graphene oxide quantum dots, chemoresistance, Pt-loaded nanocomplexes, oral squamous cell carcinoma