摘要：本研究从一个代谢产物出发，通过前药的形式，将其开发成为一个全新的 PI3K-mTOR 抑制剂。本研究从 NVP-BEZ235 出发，经过大量研发工作，寻找到先导化合物，即化合物 1，在肿瘤异种移植模型中，化合物 1 与 NVP-BEZ235 具有相同的体内药效，但伴随的 PK-PD 研究显示，化合物 1 的暴露量明显低于 NVP-BEZ235。我们将化合物 1 给药组的血浆样品重新分析以后，发现了一个主要的体内代谢产物，即化合物 2。经过测试，化合物 2 与化合物 1 具有相似的体外活性，这就说明化合物 2 是一个活性代谢产物，并且在肿瘤异种移植模型中体现出的药效很有可能来自化合物 2 而不是化合物 1。然而，体外肝微粒体稳定性试验表明，化合物 1 仅仅在小鼠体内转化为化合物 2，在大鼠、犬以及人的肝微粒内没有转变。为了保证临床试验上可以展现与临床前动物模型一致的抗肿瘤活性，以及更顺利的开展人体 PK-PD 研究，我们放弃了化合物 1，进而开发化合物 2。后续的研究表明，化合物 2 的生物利用度很差，因此我们合成了化合物 2 的前药，即化合物 3，来改善化合物 2 的溶解性。体内药代试验表明，化合物 3 无论是口服还是静脉给药，都可以快速全面的转化为化合物 2，同时考虑到前药，即化合物 3 没有显著的改善化合物 2 的口服生物利用度，因此我们将重点开发化合物 3 的静脉给药方式，后续的试验结果将在未来进行报道。
Keywords: PI3K, mTOR, NVP-BEZ235, prodrug, metabolite, antitumor