王冲¹ 林仙华² 杨晓菁¹

¹ 杭州市妇产科医院生殖医学中心

² 南方医科大学深圳妇幼保健院妇女儿童医学中心

摘要

目的：原发性卵巢功能不全（primary ovarian insufficiency，POI）表现出卵巢功能障碍的特征，这是由卵巢储备减少（diminished ovarian reserve，DOR）引起的。然而，其发病机制尚不完全清楚。我们的研究旨在在遗传水平上探讨炎症相关蛋白与POI发生之间的因果关系，并进一步验证对应的基因，从而获得潜在的药物靶点。

研究方法：我们进行了孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）分析，以探索炎症相关蛋白和POI的因果关系。研究的工具变量是91种炎症相关蛋白的SNPs，它们来自14824名欧洲人群的Olink®炎症模块结果。POI病例来自FinnGen数据库，同时含有118796例对照。之后，我们将课题组前期获得的DOR患者Olink蛋白组学结果与本研究结果相结合，对两项研究中均差异表达的炎症相关因子进行了POI细胞系模型的蛋白及基因水平验证。最后，通过生物信息学分析揭示POI发生的潜在途径，并通过DGIdb数据库进行潜在的药物筛选。

结果：通过逆方差加权（inverse-variance weighted，IVW）法，我们发现CXCL10和CX3CL1可能对POI具有保护作用；而IL-18 R1、IL-18、MCP-1和CCL28可能会增加POI的风险。此外，Wald ratio法分析强调了额外的保护蛋白，如IL-17C、TRANCE、uPA、LAP TGF-β1和CXCL9；以及风险蛋白，如TNFSF14、CD40、IL-24、ARTN、LIF-R和IL-2RB。进一步的POI模型验证发现，MCP-1/CCL2、TGFB1、ARTN和LIFR的蛋白和基因水平均发生了显著变化，而这些变化集中在抑瘤素M信号通路中。值得注意的是，基因药物分析揭示了CCL2和TGFB1是POI治疗的潜在靶点，而金雀异黄素和褪黑素则可以考虑作为POI治疗的潜在药物。

结论：我们的研究强调了特定的炎症相关蛋白在POI中的因果作用，加深了我们对POI病因的理解，并且扩展了改善卵巢功能和延缓POI发病的治疗选择。