目的：他克莫司（TAC）越来越多地被应用于特发性膜性肾病（IMN）的治疗。但是由于它的治疗窗狭窄并且个体差异很大，并且许多因素影响 TAC 血药浓度，临床应用初始剂量的选择存在较大困难。TAC 主要通过肝脏和肠壁的细胞色素 P450（CYP）同工酶（CYP3A4 和 CYP3A5）代谢，CYP3A5 相对于 CYP3A4 对 TAC 的药代动力学影响更显著。目前探讨 CYP3A5 基因多态性对 TAC 治疗的影响主要集中在肾移植、肝移植患者中，在 IMN 中研究有限。因此，该研究旨在分析 CYP3A5 基因多态性对于 TAC 治疗 IMN 疗效及副作用的影响，并讨论如何选择最佳的 TAC 剂量用于 IMN 的个体化治疗。
方法：回顾性分析了 76 例 2016 年 3 月至 2018 年 10 月于南京医科大学第一附属医院确诊为 IMN 患者，口服 TAC（0.05-0.075 mg/kg/天）和中等剂量泼尼松（0.5 mg/kg/天），随访周期 24 周，收集患者基线和随访 24 周期间的临床特征、治疗效果和不良反应等数据。分析 CYP3A5 表型与 TAC 代谢之间的关系，分析影响 TAC 血药浓度和不良反应的因素，比较不同 CYP3A5 表型之间疗效与副反应有无差别。
结果：将完成随访的 76 名患者分为两组：CYP3A5 未表达组（CYP3A5 *3/*3）和 CYP3A5 表达组（CYP3A5 *1/*3）。观察到 CYP3A5 表型与 TAC 代谢之间有显著关联。CYP3A5 未表达组达标浓度所需的他克莫司剂量低于 CYP3A5 表达组，且血药浓度及 C₀/D 显著高于 CYP3A5 表达组（P<0.05）。两组的完全缓解率、部分缓解率、无效率无统计学差异。随访期间共有 43 例次患者表现出不良反应，CYP3A5 未表达组感染率（21.95%）明显高于 CYP3A5 表达组（5.71%）。通过 logistic 回归分析，TAC 血药浓度、C₀/D 水平与不良反应正相关，浓度与疗效无相关性。
结论：研究结果证明应用 TAC 治疗特发性膜性肾病中 CYP3A5 基因多态性和临床指标之间存在相关性。IMN 中的 CYP3A5 表达者需要更高的 TAC 日剂量以实现目标药物浓度，但却具有更少的副作用。CYP3A5 未表达者治疗剂量要低于常规推荐剂量以避免副作用的产生。不同基因型之间的疗效没有差异性。随着药物浓度的增加缓解率没有增加而副反应率却随之增加。因此，CYP3A5 多态性的检测对 TAC 治疗 IMN 具有重要的意义，它可以帮助患者选择个体化的剂量避免副作用的发生。
关键词：CYP3A5 基因多态性、特发性膜性肾病、他克莫司、疗效、副作用