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CDK7 抑制剂在宫颈癌中通过阻滞细胞周期在 G2/M 期及抑制转录活性发挥抗肿瘤作用

 

Authors Zhong S, Zhang Y, Yin X, Di W

Received 22 November 2018

Accepted for publication 18 February 2019

Published 22 March 2019 Volume 2019:12 Pages 2137—2147

DOI https://doi.org/10.2147/OTT.S195655

Checked for plagiarism Yes

Review by Single-blind

Peer reviewers approved by Dr Colin Mak

Peer reviewer comments 3

Editor who approved publication: Dr Federico Perche

背景:细胞周期紊乱以及大量与肿瘤相关的癌基因的异常表达与宫颈癌的发生密切相关。细胞周期蛋白依赖性激酶 7CDK7)是细胞周期蛋白依赖性激酶活化激酶(CAK)不可或缺的催化亚基,参与细胞周期和转录调控过程。但是,关于抑制 CDK7 在宫颈癌中的抗肿瘤作用机制尚不明确。
目的:本研究旨在探索 CDK7 抑制剂 THZ1 在宫颈癌细胞中的抗肿瘤作用,为宫颈癌的治疗提供潜在的候选药物。
方法:采用 CRISPR-Cas9 系统敲除 CDK7,然后采用 CCK8 法检测 CDK7 敲除以及 THZ1 作用前后对宫颈癌细胞增殖的影响。采用 Western blot  法检测蛋白水平的变化。采用 qRT-PCR 法检测 mRNA 水平的变化。通过流式细胞仪分析细胞凋亡以及细胞周期分布情况。采用基因表达谱芯片分析细胞转录水平的变化。构建裸鼠皮下移植瘤动物模型验证 THZ1 在体内的抗肿瘤作用。
结果:研究发现,CRISPR-Cas9 系统敲除 CDK7 后,宫颈癌细胞的生长受到明显抑制,且 THZ1 抑制 CDK7 后也能表现出良好的抗肿瘤作用。宫颈癌细胞对 THZ1 高度敏感,较低浓度的 THZ1 即可诱导大量的细胞凋亡。THZ1 能特异性地抑制细胞周期调节因子 CDK1 的磷酸化,并降低 cyclin B1 的表达,导致细胞周期阻滞在 G2/M 期,从而使细胞生长受到抑制。基因表达谱芯片结果显示,THZ1 作用后宫颈癌细胞的转录水平受到明显抑制,尤其是与肿瘤密切相关的癌基因的转录水平显著下调。qRT-PCR 结果显示,与肿瘤发生发展密切相关的癌基因(c-MYChTERTRAD51BCL-2)以及 HPV 病毒癌基因(E6E7)的转录水平下调为明显。而且,THZ1 在体内实验中也表现出良好的抗肿瘤作用,而未引起显著的副反应。
结论:研究结果表明,CDK7 抑制剂 THZ1 可通过抑制细胞周期和转录活性从而发挥抗肿瘤作用,为宫颈癌的治疗提供潜在的选择。
关键词:CDK7;宫颈癌;细胞周期;THZ1;转录调节




Figure 1 CDK7 knockdown exhibited cell growth inhibition in cervical cancer cells.