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背景：索拉非尼是晚期肝细胞癌（HCC）的标准一线治疗药物，但在许多 HCC 患者中均发现了对索拉非尼的获得性耐药，导致预后不良。越来越多的证据表明，肝癌干细胞（LCSCs）参与了肝癌索拉非尼耐药过程。研究发现炎性因子白介素 6（IL-6）在肝癌索拉非尼耐药中发挥作用。但是，LCSCs 中 IL-6 参与 HCC 索拉非尼耐药过程的机制仍然不清楚。
方法：本研究通过浓度梯度法建立了稳定的索拉非尼耐药肝癌细胞株 PLC/PRF/5-R，用 CCK-8 法检测细胞活力，利用流式细胞仪从 PLC/PRF/5-R 中成功分离了 LCSCs，并用裸鼠皮下移植瘤鉴定了成瘤能力。通过慢病毒介导的细胞转染阻断了 IL-6 信号通路，Western blotting 分析测定干细胞标记物（EpCAM、CD44）、干性标记物（Oct3/4、β-catenin）和肝细胞分化标记物（葡萄糖-6-磷酸、AFP）的蛋白水平。最后，使用异种移植模型评估 IL-6 在肝癌索拉非尼耐药中的作用。
结果：我们建立了稳定的索拉非尼耐药 HCC 细胞株 PLC/PRF/5-R，并显示出明显的上皮-间质转化（EMT）特征，从 PLC/PRF/5-R 中分离出的耐药 LCSCs 比对照组 LCSCs 的致瘤性更强。我们发现与对照组 LCSCs 相比，耐药 LCSCs 中 IL-6、IL-6R、STAT3 和 GP130 的表达明显升高。用 shRNA 下调 IL-6 表达，恢复了耐药 LCSCs 对索拉非尼的敏感性，提示 IL-6/STAT3 信号通路在诱导索拉非尼耐药中发挥了关键作用。最后，裸鼠皮下移植瘤模型显示 IL-6 的下调提高了索拉非尼的抗肿瘤作用。
结论：LCSCs 在索拉非尼耐药 HCC 中发挥重要作用，抑制 IL-6/STAT3 信号通路可提高索拉非尼在体内外抗肿瘤作用。这些发现表明 LCSCs 中 IL-6 可能是对抗 HCC 索拉非尼耐药的新靶点。
Keywords: IL-6/STAT3 signaling, cancer stem cells, hepatocellular carcinoma, drug resistance, sorafenib