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IL-6/STAT3 信号通路通过靶向肿瘤干细胞介导索拉非尼耐药

 

Authors Li Y, Chen G, Han Z, Cheng H, Qiao L, Li Y

Received 15 May 2020

Accepted for publication 4 September 2020

Published 30 September 2020 Volume 2020:13 Pages 9721—9730

DOI https://doi.org/10.2147/OTT.S262089

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Editor who approved publication: Dr Yao Dai

背景:索拉非尼是晚期肝细胞癌(HCC)的标准一线治疗药物,但在许多 HCC 患者中均发现了对索拉非尼的获得性耐药,导致预后不良。越来越多的证据表明,肝癌干细胞(LCSCs)参与了肝癌索拉非尼耐药过程。研究发现炎性因子白介素 6IL-6)在肝癌索拉非尼耐药中发挥作用。但是,LCSCs 中 IL-6 参与 HCC 索拉非尼耐药过程的机制仍然不清楚。
方法:本研究通过浓度梯度法建立了稳定的索拉非尼耐药肝癌细胞株 PLC/PRF/5-R,用 CCK-8 法检测细胞活力,利用流式细胞仪从 PLC/PRF/5-R 中成功分离了 LCSCs,并用裸鼠皮下移植瘤鉴定了成瘤能力。通过慢病毒介导的细胞转染阻断了 IL-6 信号通路,Western blotting 分析测定干细胞标记物(EpCAMCD44)、干性标记物(Oct3/4β-catenin)和肝细胞分化标记物(葡萄糖-6-磷酸、AFP)的蛋白水平。最后,使用异种移植模型评估 IL-6 在肝癌索拉非尼耐药中的作用。
结果:我们建立了稳定的索拉非尼耐药 HCC 细胞株 PLC/PRF/5-R,并显示出明显的上皮-间质转化(EMT)特征,从 PLC/PRF/5-R 中分离出的耐药 LCSCs 比对照组 LCSCs 的致瘤性更强。我们发现与对照组 LCSCs 相比,耐药 LCSCs 中 IL-6IL-6RSTAT3 和 GP130 的表达明显升高。用 shRNA 下调 IL-6 表达,恢复了耐药 LCSCs 对索拉非尼的敏感性,提示 IL-6/STAT3 信号通路在诱导索拉非尼耐药中发挥了关键作用。最后,裸鼠皮下移植瘤模型显示 IL-6 的下调提高了索拉非尼的抗肿瘤作用。
结论:LCSCs 在索拉非尼耐药 HCC 中发挥重要作用,抑制 IL-6/STAT3 信号通路可提高索拉非尼在体内外抗肿瘤作用。这些发现表明 LCSCs 中 IL-6 可能是对抗 HCC 索拉非尼耐药的新靶点。
Keywords: IL-6/STAT3 signaling, cancer stem cells, hepatocellular carcinoma, drug resistance, sorafenib




Figure 3 Blocking the IL-6/STAT3 signaling pathway in resistant LCSCs...