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双氢青蒿素通过抑制 PKM2 和 GLUT1 介导的糖酵解而抑制 K562 白血病细胞增殖

 

Authors Gao P, Shen S, Li X, Liu D, Meng Y, Liu Y, Zhu Y, Zhang J, Luo P, Gu L

Received 10 February 2020

Accepted for publication 29 April 2020

Published 27 May 2020 Volume 2020:14 Pages 2091—2100

DOI https://doi.org/10.2147/DDDT.S248872

Checked for plagiarism Yes

Review by Single-blind

Peer reviewer comments 2

Editor who approved publication: Professor Manfred Ogris

背景:白血病严重威胁着世界上许多人的生命。双氢青蒿素 (DHA) 作为青蒿素的典型衍生物,能有效抑制白血病,但其作用机制仍存在争议。大量研究表明,肿瘤细胞通过糖酵解途径获得能量,而 M2 型丙酮酸激酶 (PKM2) 在调节糖酵解过程中起着关键作用。然而,PKM2 或其他关键分子是否参与了 DHA 诱导的白血病细胞毒性尚不清楚。因此,本文系统研究了 DHA 对人慢性髓系白血病 K562 细胞的抗癌作用及其机制。
方法:我们首先通过 CCK-8 试剂体外检测了 DHA 的对 K562 细胞的细胞毒性。接下来研究了 DHA 对 K562 细胞葡萄糖摄取、乳酸和丙酮酸激酶活性的影响。为了阐明 DHA 对细胞代谢的影响,我们采用 Seahorse XF96 细胞外通量分析仪测定细胞外酸化率 (ECAR)。利用免疫荧光、实时荧光定量 PCR 和 Western blotting 方法来研究其分子机制。
结果:我们发现,DHA 通过抑制有氧糖酵解来抑制 K562 细胞的增殖。经 DHA 处理后,K562 细胞的乳酸生成和葡萄糖摄取被抑制。分子生物学实验结果表明,DHA 通过下调葡萄糖转运蛋白 1 (GLUT1) 的基因水平和蛋白水平来调节葡萄糖的摄取。加入 PKM2 激动剂 DASA-58 显著逆转了 DHA 对 K562 细胞的细胞毒性。经 DHA 处理后,丙酮酸激酶活性明显降低,PKM2 原位表达下降。
结论:本研究表明 DHA 通过调节葡萄糖代谢而抑制白血病细胞的增殖,而这种调节作用是通过下调 PKM2 和 GLUT1 而实现的。我们的发现能够为完善青蒿素类药物的抗肿瘤作用机制提供支持。
Keywords: tumor, leukemia, glycolysis, DHA, PKM2, GLUT1





Figure 3 DHA suppressed aerobic glycolysis...